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戰勝艾滋病?也許要靠這只猴
2018-10-11 來源: 作者:龐偉
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  艾滋病是一種由HIV病毒感染導致的嚴重免疫缺陷疾病。30多年來,在人類與艾滋病的斗爭過程中,一直沒有疫苗,也沒有一種有效的藥物清除體內病毒和治愈艾滋病,其中一個重要的原因就是: HIV-1 病毒宿主單一,它主要在人類中復制、傳播和致病。至今還沒有一種直接感染 HIV-1 的理想動物,來替代人類,進行較大規模的 HIV-1 致病機制和藥物、疫苗的研發。而人體研究由于受道德、倫理和取樣等諸多限制,研究門檻較高,嚴重限制了艾滋病研究的進程。

  在高等級非人靈長類動物中也存在它們特有的猴艾滋病毒(SIV),這種病毒感染獼猴后,導致獼猴產生與人類相似的艾滋病癥狀,因此 SIV 感染的獼猴作為替代模型之一,被廣泛運用艾滋病的研究中。但是, SIV 與 HIV-1 病毒基因組相似性僅為40%左右,不能真實模擬臨床上 HIV-1 感染后免疫反應情況,藥物和疫苗評價與臨床效果的一致性也較差。隨后,研究者以 SIV 病毒為骨架,把其中的外殼蛋白等基因換成了 HIV-1 相關基因,構建了一種新型的嵌合病毒:即猴/人嵌合艾滋病病毒(SHIV)。這種病毒比 SIV 更接近 HIV-1 ;但大多數基因仍是 SIV 病毒基因。在評估 HIV-1 藥物和疫苗中也存在很大局限性。因此,建立能直接感染 HIV-1 的靈長類艾滋病動物模型,對艾滋病發病機制研究、藥物和疫苗研發具有重要意義。

  上世紀九十年代初,研究者就發現平頂猴是唯一可感染 HIV-1 的舊大陸猴,但感染不能持續,而且感染原因也未知。中國科學院昆明動物研究所鄭永唐研究員學科組首次發現平頂猴細胞中表達一種新型 TRIMCyp 融合蛋白,該蛋白不限制 HIV-1 的復制,從而揭示了平頂猴易感 HIV-1 的分子機制,為建立直接感染 HIV-1 的動物模型奠定了基礎。

  目前,根據地域分布和形態學特征,平頂猴被分為南平頂猴(M. nemestrina)、北平頂猴(M. leonina)和明打威猴(M. pagensis)3個種,中國境內分布的平頂猴為北平頂猴,但數量極為稀少。為了將北平頂猴開發成新型實驗靈長類動物及創建艾滋病等重大疾病模型,中國科學院昆明動物研究所引進了數百頭北平頂猴,研究了其生理、生化、遺傳和微生物等基礎生物學數據,建成了我國規模最大的北平頂猴實驗動物種群。

  最近,鄭永唐研究員學科組用 HIV-1 病毒標準株 HIV-1NL4.3 感染北平頂猴,首次創建了 HIV-1 感染北平頂猴艾滋病模型。研究結果發現, HIV-1 病毒感染北平頂猴后,第2周在血液中達到復制高峰, 8周后逐漸下降至檢測線以下, CD4+ T 細胞呈穩定性波動。但有意思的是:在研究的3年多時間內,北平頂猴體內可一直檢測到血漿抗體, PBMC 細胞中一直可檢測到整合病毒的存在和病毒 RNA 的表達,用潛伏激活劑可以將病毒從潛伏的細胞中激活出來。表明 HIV-1 可在北平頂猴體內呈低水平持續性復制和形成潛伏感染,提示 HIV-1 感染北平頂猴可能是一種較好的潛伏感染動物模型。該研究成果日前已發表于《科學通報》(Science Bulletin, 2017. 62:1315-1324)。該模型的建立,對 HIV-1 發病機制的研究和一種新型 HIV-1 藥物——潛伏激活劑的篩選有較大應用前景。


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